Farmacologia: biodisponibilidade, distribuição e ligação de drogas, metabólitos ativos

Amigos, estou estudando para uma prova que terei de Farmacologia na semana que vem, então decidi compartilhar aqui no blog o resumo que eu faço durante o estudo. Espero que seja útil para vocês! 

Estou estudando vários temas inseridos dentro da Farmacologia, como: Biodisponibilidade, Efeito de 1ª passagem, Distribuição de drogas, Ligação de drogas a proteínas plasmáticas, Biotransformação ou metabolização de drogas, Metabólitos ativos, Meia vida de fármacos, Indução e inibição enzimática, Enzimas alvo de ligação de drogas no organismo.

Estes são os tópicos que abordarei neste post com base no que aprendi em sala de aula. Então, vamos lá! 

Comecemos primeiro pela definição da Farmacologia, que não é simplesmente o estudo dos fármacos (drogas), ela é, na verdade, uma ciência que estuda a interação dos fármacos com os organismos, tendo como principal objetivo a criação de produtos de importância medicinal, as substâncias farmacológicas. 

1. Biodisponibilidade

Na farmacologia este é um importante tópico estudado justamente porque ele define a quantidade de droga administrada via oral que atinge a circulação sistêmica de forma inalterada. Nesse processo a droga, após ingerida e ter passado pelo estômago, passa para o intestino e em seguida para o sangue indo diretamente para o fígado, onde só depois é que ganha a circulação sistêmica e então é distribuída por todo o corpo. 

A biodisponibilidade analisa então a: Quantidade de droga ingerida x Quantidade que chega à circulação sistêmica (todo o corpo) Existem vários fatores que podem atuar na quantidade de droga que vai chegar à circulação sistêmica, esses fatores podem fazer com que a droga ingerida se transforme em outro tipo de droga, ou então cheque com quantidade totalmente diferente da original. Fatores ainda físicos, químicos e até a forma e preparação da droga podem alterar a biodisponibilidade da mesma, até as características do paciente podem alterar esse processo.

Existem um fator muito importante estudado para entender como a droga chega à circulação sistêmica, independentemente se ela foi inserida por via oral, cutânea, etc, se chama Efeito de Primeira Passagem. 

2. Efeito de Primeira Passagem

O efeito de primeira passagem ele analisa também quanto foi administrado e quanto da droga chegou à circulação sistêmica, porém ele analisa a administração de drogas por via intravenosa (veia) onde a droga chega diretamente na circulação sistêmica, e não somente a via oral, como a biodisponibilidade analisa. Pela via intravenosa, a droga já cai na circulação sistêmica e não passa pelo fígado, como ocorre na via oral.

Veja a figura abaixo para entender melhor: 

Clique na imagem para ampliar.

As drogas quando administradas por via oral podem sofrem metabolização e modificar suas estruturas originais quando passam pelo fígado, e assim podem não ter efeito, ou perder o efeito antes de chegar no local-alvo.

Por isso, determinadas substâncias podem ser administradas:

1. Somente por via oral 
2. Somente por via intravenosa 
3. Somente por via subcutânea 
4. Somente por via inttramuscular 

Ou algumas ainda podem ser administradas em todas vias, porém com doses diferenciadas e com veículos diferentes.

3. Distribuição das drogas

Devemos saber que o alvo das drogas sempre serão os tecidos. Para isso, após atingir a circulação sistêmica, inicia-se o processo da distribuição da droga por todo o corpo, até que ela atinja todos os tecidos. Alguns tecidos recebem sangue mais rapidamente do que outros, como por exemplo os tecidos que constituem os órgãos que são muito vascularizados, como o cérebro, rins, pulmões, coração, etc.

Porém, não adianta nada o sangue chegar primeiro nos pulmões, por exemplo, se o alvo dele é um outro órgão ou tecido que recebe sangue depois. Ainda assim, mesmo que o sangue com a droga chegue no local correto, a mesma deve conter receptores específicos para que as células do tecido alvo possam reconhecê-la e então captar a mesma. 

Há diversos receptores específicos para cada droga para que possam se ligar no receptor específico do sítio de ação (alvo). Uma série de fatores influenciam a trajetória da droga até os tecidos alvo, ou células alvo: 

Fluxo sanguíneo 

Permeabilidade capilar 

Estrutura da droga em si 

Ligação das drogas às proteínas plasmáticas (receptores) Por exemplo. 

O cérebro possui os capilares sem fenestras (espaços entre as células capilares). Desta forma, ele não permite que qualquer droga ou substância passe por entre os capilares e cheque até o tecido cerebral (tecido nervoso), servindo como uma proteção para o mesmo. Somente as substâncias lipossolúveis, ou seja, drogas solúveis em lipídios (gordura) é que passam por entre as células capilares e chegam ao tecido cerebral. Oras, se elas são lipossolúveis e a membrana celular de qualquer célula do corpo inclusive as dos capilares é composta por uma bicamada lipídica, a droga literalmente atravessa as células capilares e então podem chegar ao tecido cerebral. Esta barreira de proteção ao sistema nervoso central tem um nome, se chama Barreira Hematoencefálica (BHC) e foi descoberta pela russa Lina Stern o que possibilitou um avanço incrível na medicina em meados de 1930. 

Mas como existem vários casos de certo acúmulo de penicilina (antibiótico) no tecido cerebral no tratamento de meningite, tendo em vista que a penicilina não é lipossolúvel? As meninges são as membranas que protegem o tecido cerebral, assim, quando há uma infecção bacteriana no local, a constante passagem das células de defesa por entre os capilares, fazem com que os mesmos dilatem, permitindo a abertura de espaços entre as células, e é neste momento então que a penicilina sai do sangue e chega ao tecido cerebral. 

Veja o esquema abaixo e entenda: 

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4. Ligação de drogas à proteínas plasmáticas (receptores)

Para fazer com que a droga percorra todo o corpo e cheque em todos os tecidos através do sangue, os laboratórios projetam muitas drogas com receptores específicos para se ligarem na Albumina, que é uma proteína muito comum encontrada no plasma sanguíneo. 

Assim, a concentração da droga livre no sangue é muito baixa porque a droga vai se ligar em toda albumina presente no sangue e poucas vão ficar livres sem se ligar em nada. A albumina é produzida pelo fígado, então qualquer problema neste órgão acarreta na deficiência de sua produção. Ela atua principalmente na pressão osmótica dos capilares bem como no armazenamento de substâncias que chegam no sangue, tendo em vista que as proteínas, como ela, não saem dos vasos, elas apenas ficam circulando até que sejam quebradas. Assim, as albuminas e outras proteínas no sangue atuam capturando várias substâncias, inclusive drogas e as armazenam. Por exemplo, os hormônios T3 e T4 produzidos na tireóide são lançados no sangue e as proteínas plasmáticas os capturam, porém, eles são liberados por ela somente quando há estímulos indicando a necessidade dos mesmos, do contrário, elas continuam carregando-os por todo o corpo, sem soltá-los. 

Essas proteínas plasmáticas possuem grande afinidade com hormônios bem como fármacos, drogas, etc, como por exemplo o medicamento Warfarin que é um anticoagulante e tem 99% de afinidade com as proteínas plasmáticas. Ou seja, de toda quantidade deste medicamento que chegar no sangue, seja por via oral ou via intravenosa ou qualquer outra, 99% ficará no sangue através das ligações feitas com as proteínas plasmáticas. As proteínas plasmáticas não atuam distribuindo as substâncias que capturam, elas apenas armazenam e ainda uma só molécula por cada proteína. 

5. Biotransformação ou metabolização de drogas

A metabolização é um processo muito importante pois ela não atua somente inativando as drogas, pelo contrário, ela pode ativar diversos tipos de drogas. Mas onde ocorre a metabolização? Ela ocorre somente no fígado. Então, consequentemente, por que via a droga deve ser administrada? Pela via oral, isso mesmo! Lembra? 

A droga administrada via oral após ser absorvida pelo intestino vai diretamente para o fígado e lá ela sofre metabolização ou não. Existem dois tipos de drogas relacionadas com a metabolização ou passagem pelo fígado, a pró-droga e os metabólitos ativos e duas fases nesse processo. 

A Pró-droga precisa passar pelo fígado para ser metabolizada e então poder fazer efeito em seu alvo. Ela é injetada na sua forma inativa e no processo de metabolização no fígado ela pode se transformar numa droga ativa. Não somente o fígado metaboliza drogas. O medicamento Captopril passa pelo fígado inativado e só é metabolizado nos pulmões. 

Os Metabólitos ativos são drogas que não sofrem modificações nas suas estruturas quando metabolizadas pelo fígado (1ª vez) mas quando passam a segunda vez pelo fígado depois de percorrerem todo o corpo, elas são metabolizadas e então geram metabólitos ativos muito mais potentes do que a droga original. 

Como por exemplo a penicilina, que passa pelo fígado e sai na urina com a mesma característica porém na forma de Atropina. 

Estes dois tipos de droga são formados pela I fase. 

Porém, a maioria das drogas que passam pelo fígado são metabolizadas e perdem seus efeitos, sendo inativadas (metabólitos inativos). Quando são inativadas, se transformam em metabólitos inativos, ocorrendo então a II fase, onde através do Ácido Glicurônico produzido pelo fígado, esses metabólitos são conjugados para excreção. 

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6. Fármacos podem alterar a taxa de metabolização hepática (fígado)

A quantidade de substâncias farmacológicas que chegam no fígado podem causar problemas sérios, porém são problemas em decorrências de modificações temporárias no funcionamento deste órgão.

Existem duas categorias de fármacos nocivos ao fígado: 

– Indutores enzimáticos: atuam no fígado aumentando a quantidade e a atividade das enzimas hepáticas responsáveis pela metabolização das substâncias que passam por ele. Assim, se temos uma maior taxa de metabolização, em decorrência temos um menor tempo de ação da droga, pois ao passar pelo fígado ela será metabolizada muito mais rápido do que aconteceria caso o mesmo não estivesse sob efeito de fármacos/substâncias indutoras do aumento da síntese enzimática.

– Inibidores enzimáticos: De forma contrária aos indutores, os inibidores atuam diminuindo a quantidade e a atividade das enzimas hepáticas, fazendo com que as drogas fiquem com tempo de ação muito maior no organismo, tendo em vista que elas não sofrerão quase nenhuma alteração ao passarem pelo fígado. 

7. Meia vida dos fármacos

A meia vida de um fármaco é a quantidade de tempo que a concentração da droga no organismo seja reduzida a metade.

Por exemplo, aspirina (AAS) após atingir a circulação sistêmica com uma quantidade de 400mm, após 8 horas terá a metade de sua concentração (200). Em 16 horas ela terá concentração de 100 e em seguida ela é eliminada totalmente do corpo.

Entendendo a meia vida dos fármacos podemos saber exatamente quando administrar a próxima dose. 

8. Indução e inibição enzimática

A indução ou inibição enzimática varia muito conforme a características das drogas e também as do paciente, como a idade, hepatopatias, nefropatias, fatores genéticos, além também de poderem atuar interagindo com outros fármacos.

Para determinarmos a faixa terapêutica, que é a faixa onde se deve manter a concetração máxima e mínima da droga no organismo, precisamos fazer uma análise em relação à quantidade de meias-vidas que o fármaco possui e os intervalos de hora em hora em que novas doses são administradas.

Por exemplo, uma quantidade de 200mm de um fármaco é administrada em um paciente, pois ela tem efeito somente nessa concentração na circulação sistêmica. Porém a sua meia-vida é de 8 horas, ou seja, 8 horas depois sua concentração está 100mm e então é aplicada mais uma dose de 200mm, o que se transforme em 300mm do medicamento no sangue. Assim sendo, após novamente 8 horas (que agora já totaliza 16 horas), a concentração terá reduzido pela metade para 150mm, onde se aplicam novamente 200mm que se tornar 350mm no organismo. Percebeu que o valor aumenta 50mm a cada 8 horas? Assim, ao longo dos intervalos de 8 horas com aplicação de novas doses, em um determinado momento esses intervalos passam a se estabilizar em um valor padrão com base no mínimo e máximo, originando a faixa terapêutica do fármaco.

Observe na figura abaixo e veja como os ciclos de meia vida vão aumentando a concentração do fármaco até que depois atinja um valor padrão dentro de limites máximos e mínimos de concentração: 

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Bom é isso pessoal. Estou terminando de estudar a matéria e em breve posto a continuação deste post. Aguardem! Por favor, comentem abaixo o que acharam do post :)